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该研究组开发了新型、可基因编码的多巴胺荧光

文章作者:社会常识 上传时间:2019-08-31

新华社北京7月26日电我国科学家近期在国际权威学术期刊《细胞》上在线发表一项重要成果。研究人员开发出一种新型、可基因编码的多巴胺荧光探针。据悉,该探针有望成为研究多巴胺相关神经环路的重要工具,为未来精准医疗和新型药物研发提供新路径。

导读:多巴胺是大脑中一种重要的神经递质,在中枢神经系统中调控一系列关键的神经功能,包括学习、记忆、注意力、运动控制等。

2018年7月12日,学术期刊Cell在线发表北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、PKU-IDG/麦戈文脑科学研究所李毓龙研究组题为“A genetically-encoded fluorescent sensor enables rapid and specific detection of dopamine in flies, fish, and mice”的研究论文。该研究组开发了新型、可基因编码的多巴胺荧光探针,并将其应用在果蝇、斑马鱼和小鼠中检测内源多巴胺动态变化。该探针将成为研究多巴胺相关神经环路的重要工具。

多巴胺是大脑中一种重要的神经递质,在中枢神经系统中调控一系列关键的神经功能,包括学习、记忆、注意力、运动控制等。多巴胺失调会导致精神疾病或神经退行性疾病,如多动症、精神分裂症等。多巴胺相关的神经环路还是成瘾药物如可卡因等的作用靶点。

我国科学家近期在国际权威学术期刊《细胞》上在线发表一项重要成果。研究人员开发出一种新型、可基因编码的多巴胺荧光探针。据悉,该探针有望成为研究多巴胺相关神经环路的重要工具,为未来精准医疗和新型药物研发提供新路径。

多巴胺是一种重要的单胺类神经递质。在中枢神经系统中调控了一系列关键的神经功能,包括学习1、奖赏2、3、注意力4和运动控制5等。大脑中多巴胺失调会导致精神疾病或神经退行性疾病,如多动症6、精神分裂症7、帕金森氏病8等。此外,多巴胺相关的神经环路还是成瘾药物如可卡因等的作用靶点9-12。

为更好地研究多巴胺在生理和病理中的作用,研究人员需实时检测活体内特定脑区的多巴胺信号变化。然而,传统检测手段由于缺乏足够的时间和空间分辨率、难以精确反映神经递质的真实动态信息等缺陷,往往不能满足研究需求。

多巴胺是大脑中一种重要的神经递质,在中枢神经系统中调控一系列关键的神经功能,包括学习、记忆、注意力、运动控制等。多巴胺失调会导致精神疾病或神经退行性疾病,如多动症、精神分裂症等。多巴胺相关的神经环路还是成瘾药物如可卡因等的作用靶点。 Dopamine is an important neurotransmitter in the brain. It regulates a series of key neural functions in the central nervous system, including learning, memory, attention, and exercise control. Dysregulation of dopamine can lead to mental illness or neurodegenerative diseases, such as hyperactivity disorder and schizophrenia. Dopamine related neural circuits are also targets for addictive drugs such as cocaine. 为更好地研究多巴胺在生理和病理中的作用,研究人员需实时检测活体内特定脑区的多巴胺信号变化。然而,传统检测手段由于缺乏足够的时间和空间分辨率、难以精确反映神经递质的真实动态信息等缺陷,往往不能满足研究需求。 为此,北京大学生命科学学院李毓龙研究组联合多个研究团队,开发出了可基因编码的多巴胺探针,将对结构变化敏感的荧光蛋白嵌入多巴胺受体,使多巴胺这一化学信号转化为荧光信号,再结合现有的成像技术,即可实时监测多巴胺浓度的动态变化情况。 “这相当于有一个很好的蜡烛,能够点亮常常看不见、摸不着的多巴胺,通过成像的方法看到其动态变化。”北京大学生命科学学院研究员李毓龙说。据悉,研究团队对探针进行了优化,使其具有极高的分子特异性和时空分辨率。此外,还开发出了两种版本的探针,适用于多巴胺释放量不同的脑区。 值得关注的是,由于该探针具有可基因编码的特性,研究人员还通过转染、病毒注射等手段,将探针表达在细胞、小鼠脑片或活体的果蝇、斑马鱼、小鼠上。利用该探针,他们检测到了电刺激小鼠脑片引发的多巴胺释放,并在活体果蝇、斑马鱼和小鼠的大脑中检测到了与嗅觉刺激、视觉刺激、学习记忆、交配行为相关的多巴胺信号变化。 李毓龙表示,新型神经递质探针的开发将有助于了解神经递质在特定疾病中的变化,从而为未来的精准医疗和新型药物研发提供新路径。业内专家认为,此项研究巧妙利用了天然的神经递质受体与荧光蛋白结合,研发出能直接把神经递质信号转换为荧光信号的高效探针,为行业研究提供了一个有用工具。

为更好地研究多巴胺在生理和病理过程中起到的作用,研究人员需要实时检测活体内特定脑区的多巴胺信号变化,然而现有的检测手段并不能满足研究人员的需求。为了解决这个问题,李毓龙研究组开发出了可基因编码的多巴胺探针(GRABDA),将对结构变化敏感的荧光蛋白(cpEGFP)嵌入人源多巴胺受体,使多巴胺这一化学信号转化为荧光信号,结合现有的成像技术,即可实时监测多巴胺浓度的动态变化情况。该研究组对探针进行了全方位的优化,使其具有极高的分子特异性和时空分辨率。此外,他们还开发出了具有高/低亲和力的两种版本的探针(分别命名为DA1h和DA1m),适用于多巴胺释放量不同的脑区。

为此,北京大学生命科学学院李毓龙研究组联合多个研究团队,开发出了可基因编码的多巴胺探针,将对结构变化敏感的荧光蛋白嵌入多巴胺受体,使多巴胺这一化学信号转化为荧光信号,再结合现有的成像技术,即可实时监测多巴胺浓度的动态变化情况。

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“这相当于有一个很好的蜡烛,能够点亮常常看不见、摸不着的多巴胺,通过成像的方法看到其动态变化。”北京大学生命科学学院研究员李毓龙说。据悉,研究团队对探针进行了优化,使其具有极高的分子特异性和时空分辨率。此外,还开发出了两种版本的探针,适用于多巴胺释放量不同的脑区。

基于G蛋白偶联受体的多巴胺探针

值得关注的是,由于该探针具有可基因编码的特性,研究人员还通过转染、病毒注射等手段,将探针表达在细胞、小鼠脑片或活体的果蝇、斑马鱼、小鼠上。利用该探针,他们检测到了电刺激小鼠脑片引发的多巴胺释放,并在活体果蝇、斑马鱼和小鼠的大脑中检测到了与嗅觉刺激、视觉刺激、学习记忆、交配行为相关的多巴胺信号变化。

由于该探针具有可基因编码的特性,李毓龙研究组通过转染、病毒注射和构建转基因动物等手段,将探针表达在细胞、小鼠脑片或者活体果蝇、斑马鱼、小鼠中。实验结果表明,长时间表达该探针对模式生物的生长状态无明显影响。利用该探针,他们检测到了电刺激小鼠脑片引发的多巴胺释放,并在活体果蝇、斑马鱼和小鼠的大脑中检测到了与嗅觉刺激、视觉刺激、学习记忆、交配行为相关的多巴胺信号变化。

李毓龙表示,新型神经递质探针的开发将有助于了解神经递质在特定疾病中的变化,从而为未来的精准医疗和新型药物研发提供新路径。业内专家认为,此项研究巧妙利用了天然的神经递质受体与荧光蛋白结合,研发出能直接把神经递质信号转换为荧光信号的高效探针,为行业研究提供了一个有用工具。

7月9日,李毓龙研究组在学术期刊Nature Biotechnology在线发表的乙酰胆碱探针与本文中的多巴胺探针具有相似的工作原理。两者都是基于人源神经递质受体,将神经递质结合受体所引发的受体构象变化转化为荧光信号的变化,这说明此发展策略具有可推广性。这两项工作为今后大规模开发其它神经递质、神经调质探针奠定了扎实的研究基础。

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